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百趣代谢组学分享,补充α-酮酸的低蛋白饮食对肾脏具有保护作用

文章标题:Reno-Protective Effect of Low Protein Diet Supplemented With α-Ketoacid Through Gut Microbiota and Fecal Metabolism in 5/6 Nephrectomized Mice

发表期刊:Frontiers in Nutrition

影响因子:6.59

作者单位:复旦大学附属闵行医院

百趣生物提供服务:非靶标代谢组学,16S

代谢组学分享—研究背景

代谢组学分享,慢性肾病(Chronic kidney disease, CKD)影响着全球近8.5亿人,其发病率和死亡率都很高。经研究发现,低蛋白饮食(low protein diet, LPD)通过减轻肾小球高滤过产生氮废物的工作状态,延缓CKD发展。代谢组学分享,鉴于LPD存在潜在副作用,如氨基酸供应不足和营养不良,补充α-酮酸(一种必需氨基酸的无氮替代物)的LPD(LKD)被应用于延缓CKD的发展。

且研究表明,LKD在减少代谢负担、对肾组织氧化应激的保护作用和血压控制方面比LPD更有效。而LPD和LKD延缓CKD发展的机制尚不清楚。代谢组学分享,近年来,许多研究报道肠道菌群失调会改变宿主代谢组,并影响人类和啮齿动物的肾功能衰竭和CKD并发症。

膳食结构的组成和变化对肠道菌群的结构和代谢有着深远的影响。结肠是大多数肠道菌群生长和代谢的地方,尽管5-10%的膳食氨基酸会到达结肠,但许多膳食微生物组研究通常集中在膳食纤维、脂肪和碳水化合物的影响上。关于膳食蛋白质对CKD肠道菌群和代谢的具体影响知之甚少。代谢组学分享,LKD是CKD治疗的基石,而LKD-微生物代谢相互作用在CKD发病和治疗中的机制作用仍不清楚。因此,作者对5/6肾次全切除术(5/6Nx)诱导的CKD小鼠采用不同的喂养方法,探讨了LKD和LPD对肠道菌群和粪便代谢的影响。

代谢组学分享—研究设计

见图1A,其中Sham组为假手术组,即肾脏没有被切除的小鼠组;NPD组为正常蛋白质饮食的5/6Nx小鼠组;LPD组为低蛋白质饮食的5/6Nx小鼠组;LKD组为补充α-酮酸的低蛋白质饮食的5/6Nx小鼠组。

代谢组学分享—研究结果

  1. LKD缓解了5/6Nx小鼠的肾功能衰竭 与Sham组相比,NPD组的体重明显减轻(图1B),而LPD组和LKD组似乎并没有体重减轻。由图1C-E可知,NPD组中24小时尿蛋白、血清肌酐(SCR)和血尿素氮(BUN)的水平显著高于Sham组的结果,证实CKD模型成功(所有p<0.0001)。与NPD组相比,LKD组中的SCR水平显著降低,但在LPD组中没有改变。与NPD组相比,LPD组的BUN水平均显著降低。代谢组学分享,此外,Sham组小鼠肾脏组织中肾小球和肾小管结构正常,小鼠肾脏病理改变结果与肾功能改变结果一致(图1F)。其中,CKD组均有不同程度的肾间质纤维化、大量淋巴细胞浸润、肾小管肿胀、坏死。代谢组学分享,与NPD组相比,LPD组和LKD组肾组织损伤程度明显改善,淋巴细胞浸润和肾小管病变明显减少,尤其是LKD组。

 

图1

  1. LKD改善5/6Nx小鼠的肾纤维化和炎症 为了进一步验证LKD和LPD是否可以延缓5/6Nx诱导的肾功能衰竭的发展,作者进行了Masson、Sirius red染色和α-SMA抗体的免疫组织化学观察CKD小鼠的肾纤维化程度(图2A-C)。结果表明,LKD和LPD显著改善了CKD小鼠的纤维化程度,尤其是LKD。代谢组学分享,由于CKD通常伴有微炎症状态,作者检测了血清中的三种炎症因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)以评估炎症水平(图2D-F)。与Sham组相比,NPD组的IL-6、TNF-α和IL-1β均显著增加,表明微炎症状态。与NPD组相比,LPD和LKD的IL-6、TNF-α和IL-1β均显著降低。此外,LKD组中的IL-6显著低于LPD组,表明LKD组具有更好的抗炎能力。

 

图2

  1. 5/6Nx和LKD对肠道菌群的影响

鉴于5/6Nx和不同饮食会对肠道菌群产生影响,作者探索了不同组间小鼠肠道菌群的结构和差异。如图3B所示,NPD组的Chao1和Shannon均显著低于sham组,且Chao1显著低于LKD组。这表明5/6Nx会降低肠道菌群的丰富度和多样性,而LKD减弱了5/6Nx引起的肠道菌群丰富度降低的影响。代谢组学分享,非度量多维尺度分析(NMDS)分析(图3C)显示,Sham组与NPD组、LPD组和LKD组显著分离,相距较远。

LPD组和LKD组的聚类圈较近且远离sham组和NPD组。这表明,与5/6Nx相比,改变饮食方式对肠道菌群整体结构的影响更大。NPD组与Sham组相比,厚壁菌门的数量增加且厚壁菌门与拟杆菌门的比例(F/B)显著高于Sham组;而LKD组与NDP组相比,厚壁菌门的数量减少且LKD组的F/B比率低于NPD组(图3D-E)。这些结果表明,四组小鼠的肠道微生物群在多样性和结构上都存在差异,且LKD组可能通过增加微生物丰富度和降低F/B比来改善5/6Nx引起的菌群失调。

 

图3

  1. 5/6Nx对粪便代谢组的影响 对粪便进行代谢组学检测分析发现,5/6Nx显著改变了粪便代谢物的代谢模式(图4C),并且这些差异代谢物主要是有机酸及其衍生物(30.1%)、脂质和类脂分子(24.2%)和有机杂环化合物(22.3%)。代谢组学分享,为了探究差异代谢物的功能意义,通过代谢通路富集分析,发现差异代谢物主要富集在各种氨基酸的生物合成与代谢通路(图4D)。

 

图4

  1. LKD对5/6Nx小鼠粪便代谢组的影响 由于LKD对5/6Nx的治疗效果优于LPD,作者进一步分析了LKD组、NPD组和LPD组粪便代谢物的差异,以探讨其作用机制。代谢组学分享,结果表明,与NPD组相比,LKD组的粪便代谢物显著不同,并且这些差异代谢物主要由脂质和类脂分子(21%)、有机酸及其衍生物(20%)、有机杂环化合物(20%)、有机氮化合物(8.7%) 等组成(图5C)。LKD组和LPD组之间的差异代谢物主要由脂质和类脂分子(34.3%)、有机杂环化合物(23.2%)、有机酸及其衍生物(17.1%)、有机氮化合物(8%)等组成(图6C)。 LKD组和NPD组之间的差异代谢物主要富集在各种氨基酸的代谢通路(图5D),而LKD组和LPD组之间的差异代谢物主要富集在苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成通路(图6D)。

 

图5

 

图6

  1. 鉴定与LKD相关的关键OTU和代谢物 图7A-D显示了差异丰度的操作分类单元(OTU)及其数量。图7E表明,有13个OTU为LKD特异性差异OTU,可延迟5/6Nx诱导的肾功能衰竭。代谢组学分享,图7F表明,有五种常见的通路被确定为与LKD延缓5/6Nx诱导的肾功能衰竭相关的的关键通路,分别是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成;甘油磷脂代谢;鞘脂代谢;维生素B6代谢和嘌呤代谢。

 

图7

  1. 多组学分析揭示了LKD、肠道菌群和粪便代谢组之间的关联

为了进一步探索LKD的机制,作者进行了多组学分析,将关键的粪便代谢物与关键OTU和CKD相关参数(肾功能和炎症因子)进行了关联分析(图8A)。由图可知,一些关键OTU与粪便代谢物显著相关,这表明LKD诱导的肠道菌群的改变可能会影响粪便代谢。

由图8B桑基图中可知,s_Parabacteroides_sp_CT06(OTU_47),s_Mucispirillum_sp_69(OTU_926),g_Akkermansia(OTU_131)和g_Lachnoclostridium(OTU_63)是影响粪便代谢组的四种主要生物标志物。PC(22:4(7Z,10Z,13Z,16Z)/16:0)(参与甘油磷脂代谢)与CKD相关参数呈负相关。代谢组学分享,参与嘌呤代谢的黄嘌呤和次黄嘌呤与CKD呈正相关。吡哆醇、吡哆醛和4-吡哆酸(参与维生素B6代谢)与CKD呈负相关。脱氢鞘氨醇和鞘氨醇(参与鞘脂代谢)与CKD呈正相关。L-苯丙氨酸和L-酪氨酸(参与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成)与CKD呈正相关。这些结果表明,参与甘油磷脂、嘌呤、维生素B6、鞘脂、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成的特定代谢物以及与LKD相关的微生物与CKD的改善相关。

 

图8

代谢组学分享—总结

作者将小鼠5/6肾切除后给予正常蛋白饲料(NPD)组、低蛋白饲料(LPD)组和低蛋白饲料加α-酮酸(LKD)组,8周后,采集血液、肾组织和粪便进行生化分析、组织学、肠道菌群的16S rRNA序列和非靶标粪便代谢分析。代谢组学分享,得出以下结果:

(1)LKD和LPD都减轻了5/6肾切除小鼠的肾衰竭和纤维化以及炎症状态,尤其是LKD。

(2)在肠道微生物组方面,LKD显著改善了5/6Nx引起的菌群失调。

(3)5/6Nx和LKD显著改变了粪便代谢组。

(4)参与甘油磷脂、嘌呤、维生素B6、鞘脂、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成的特定代谢物以及与LKD相关的微生物与CKD的改善相关。

总的来说,LKD在延缓5/6肾切除术所致CKD肾功能衰竭方面的效果优于LPD,这可能与影响肠道微生物组和粪便代谢组的调节有关。

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